Cáncer de Próstata Estadio 4

El cáncer de la próstata en estadio IV se define por medio de los siguientes sistemas de estadificación:

  • El sistema de Clasificación TNM del Comité Estadounidense Conjunto sobre el Cáncer (AJCC, por sus siglas en inglés):

    • T4, N0, M0, cualquier G.
    • Cualquier T, N1, M0, cualquier G.
    • Cualquier T, cualquier N, M1, cualquier G.

  • Sistema de estadificación de Jewett: estadios D1 o D2.

La selección del tratamiento dependerá de la edad del paciente, enfermedades médicas coexistentes, síntomas y la presencia de metástasis distantes (más frecuentemente ósea) o solo complicación de ganglio linfático regional. Los síntomas más comunes se originan en el tracto urinario o de las metástasis óseas.

La paliación de los síntomas procedentes del tracto urinario por medio de resección transuretral de la próstata (TURP) o radioterapia, y de las metástasis óseas con radioterapia o terapia hormonal son una parte importante en el manejo de estos pacientes.

Los bisfosfonatos están también bajo evaluación clínica para el manejo de las metástasis óseas.[1]

Información de tratamiento para pacientes en quienes la enfermedad tiene las siguientes clasificaciones:

  • El sistema de Clasificación TNM del AJCC:

    • T4, N0, M0, cualquier G.
    • Cualquier T, N1, M0, cualquier G.

  • Sistema de estadificación de Jewett: estadio D1.

La Agencia para la Política del Cuidado e Investigación de la Salud (AHCPR, por sus siglas en inglés) (ahora llamada Agency for Healthcare Research and Quality) ha mantenido una revisión sistemática de las pruebas disponibles sobre los ensayos clínicos aleatorios, llevados a cabo en su Centro de Evaluación Tecnológica, en los que se ha comparado la radioterapia versus radioterapia con supresión prolongada del andrógeno utilizando una hormona luteinizante–liberadora de hormona agonista (LHRH) u orquiectomía.

Este centro es un Centro Práctico, con base en la comprobación científica de la Asociación Blue Cross and Blue Shield.[2][Grado de comprobación: 1iiA] Algunos pacientes con tumores masivos T2b fueron incluidos en los grupos estudiados.

El metaanálisis encontró una diferencia en la tasa de OS a 5 años que favorecía a la radioterapia más supresión continua del andrógeno en comparación con la radioterapia sola (cociente de riesgos instantáneos [CRI] = 0,631; 95% intervalo de confianza [CI] = 0,479–0,831).

Esta reducción en la mortalidad general, nos indica que la supresión del andrógeno adyuvante debe iniciarse al momento de la radioterapia y continuarse por varios años. Aún está por determinarse la duración óptima de la terapia y el asunto de la utilidad de la terapia hormonal neoadyuvante.

De la misma forma, un metaanálisis de siete ensayos controlados aleatorizados, en los que se comparó el tratamiento hormonal temprano (adyuvante o no adyuvante) con el diferido (LHRH agonista o antiandrógenos) en pacientes de cáncer de la próstata avanzado, bien hayan sido tratados mediante prostatectomía, radioterapia o conducta expectante, los pacientes presentaron una mejoría en cuanto a la mortalidad en general (RR=.86; 95% CI, 0.82–0.91). [3][Grado de comprobación: 1iiA]

En un ensayo pequeño aleatorio llevado a cabo con 98 hombres que fueron sometidos a prostatectomía radical más linfadenoctomía pélvica y en quienes se encontró metástasis ganglionar (en estadio T1–2 N1 M0), se comparó la terapia hormonal inmediata continua con la agonista LHRH goserelin o con orquiectomía, versus terapia diferida hasta que se documentara la evolución de la enfermedad.[4][Grado de comprobación: 1iA];[5] después de una mediana de seguimiento de 11,9 años, tanto la OS como la supervivencia específicamente relacionada con el cáncer prostático fueron superiores en el grupo de terapia adyuvante inmediata (P = 0,04 y P = 0,004, respectivamente).

Al cabo de 10 años la tasa de supervivencia en el grupo de terapia inmediata fue de alrededor de 80%, versus alrededor de 60% en el grupo de terapia diferida.[6] Otro ensayo (RTOG-8531) aleatorio con el doble de pacientes no mostró ninguna diferencia en cuanto a la OS con la manipulación hormonal temprana frente a la tardía.[7]

La bicalutamida no ha mostrado mejorar la SG en pacientes con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado.

El programa Early Prostate Cancer, es un ensayo internacional, numeroso, aleatorio, controlado con placebo que comparó la bicalutamida (150 mg oral por día) más tratamiento estándar (prostactectomía radical, radioterapia o conducta expectante, dependiendo de los usos locales) con el tratamiento estándar solamente, en aquellos hombres con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado (T1–2, N0/NX; T3–4, cualquier N; o cualquier T, N+).[8] Menos de 2% de los 8,113 hombres tuvieron enfermedad nodal conocida.

Con una mediana de seguimiento de 7,4 años, no hubo diferencia en cuanto a la SG entre la bicalutamida y los grupos de placebo (cerca del 76% en ambos grupos [criterio de riesgo instantáneo = 0,99, 95% IC 0,91–1,09; P = 0,89]).[8][Grado de comprobación: 1iA]

Se ha comparado la terapia hormonal inmediata con goserelina o orquiectomía con la terapia hormonal diferida durante la evolución de la enfermedad clínica, en un ensayo aleatorio (EORTC-30846) de hombres con implicación de los ganglios linfáticos regionales pero sin metástasis clínica (cualquier T, N+, M0).[9] Ninguno de los 234 hombres recibieron prostatectomía o radioterapia prostática. Luego de un seguimiento medio de 8,7 años, el CRI para la OS tanto en el grupo diferido como en el de terapia hormonal fue de 1,23 (95% CI, 0,88–1,71).

No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la OS entre los grupos de terapia diferida y de terapia hormonal inmediata, pero el ensayo careció de los elementos necesarios para detectar diferencias mínimas o modestas.[9][Grado de comprobación: 1iiA]

Los pacientes con enfermedad no metastásica localmente avanzada (T2–T4, N0–N1, M0) están en riesgo de presentar metástasis óseas y se están estudiando los bisfosfonatos a fin de reducir este riesgo. Sin embargo, un ensayo aleatorizado controlado mediante placebo (MRC-PRO4) con un régimen a 5 años de bisfosfonato clodronato de primera generación en dosis orales altas (2.080 mg por día) no incidió de forma favorable ni en el tiempo en que se desarrolló metástasis ósea sintomática ni en la supervivencia.[10][Grado de comprobación: 1iA]

Información de tratamiento para pacientes en quienes la enfermedad tiene las siguientes clasificaciones:

  • El sistema de Clasificación TNM del AJCC: Cualquier T, cualquier N, M1, cualquier G.
  • Sistema de estadificación de Jewett: estadio D2.

El tratamiento hormonal es el pilar de la terapia para el cáncer prostático metastásico distante (estadio D2). Rara vez se logra curación, si es que alguna vez sucede, no obstante se logran respuestas subjetivas u objetivas sorprendentes durante el tratamiento en la mayoría de los pacientes. Los resultados iniciales de un estudio al azar de tratamiento inmediato de hormonas (orquiectomía u hormona liberante análoga de la hormona luteinizante [LHRH, por sus siglas en inglés]) versus el tratamiento aplazado (conducta expectante con terapia hormonal en evolución) en hombres con cáncer de la próstata local avanzada o cáncer metastásico asintomáticos mostró una mejor OS y supervivencia especifica del cáncer de la próstata con el tratamiento inmediato. La incidencia de fracturas patológica, compresión de la espina dorsal y obstrucción de la uretra fueron también bajos en el tratamiento inmediato.[11][Grado de comprobación: 1iiA] En otro estudio, 197 hombres con cáncer de la próstata en estadios III o IV fueron asignados al azar para recibir orquiectomía bilateral al momento del diagnóstico o al momento de una evolución sintomática (o al momento de nuevas metástasis que fueron consideradas con capacidad de causar síntomas). No se observó una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia general durante el período de seguimiento de 12 años.[12][Grado de comprobación: 1iiA]

En algunas series, las concentraciones pretratamiento del antígeno prostático específico (PSA, por sus siglas en inglés) están inversamente correlacionados con duración sin evolución en pacientes con cáncer metastásico de la próstata que reciben terapia hormonal. Después que se instituye la terapia hormonal, la reducción del PSA a índices no apreciables, proporciona información referente a la duración del estado sin evolución. Sin embargo, no se puede predecir mucho una disminución de PSA menos de 80%.[13] La orquiectomía y los estrógenos producen resultados similares y la selección de un procedimiento u otro dependerá de la preferencia del paciente y de la morbilidad de los efectos secundarios que se esperan. Los estrógenos se relacionan con el desarrollo o la exacerbación de la enfermedad cardiovascular especialmente en dosis altas. El dietilbestrol (DES, por sus siglas en inglés) en una dosis de 1 mg/día no está relacionado con complicaciones cardiovasculares tan frecuentes como lo es con dosis más altas; sin embargo, el uso de DES ha disminuido debido a los efectos tóxicos cardiovasculares. El DES ya no se encuentra comercialmente disponible en los Estados Unidos. Las consecuencias psicológicas de una orquiectomía son objetables para muchos pacientes y muchos escogerían una terapia alternativa si fuera eficaz.[14] No hay indicación de que la orquiectomía y estrógenos combinados sean superiores a cualquiera de los dos tratamientos administrado por sí solo.[15]

Las estrategias que usan agonistas de hormona libradora de hormona luteinizante (LHRH) o antiandrógenos en pacientes con cáncer de la próstata en estadio IV, han producido una tasa similar de respuesta a tratamientos hormonales estándar.[16,17] En un ensayo aleatorio, se encontró que leuprolida el análogo de LHRH (1 mg subcutáneo al día) fue tan eficaz como el DES (3 mg por vía oral al día) en pacientes con cualquier T, cualquier N, M1, pero causó menos ginecomastia, náusea y vómitos y tromboembolismos.[18] En otros estudios aleatorios, se encontró que la goserelina de reserva, análogo de LHRH, fue tan eficaz como la orquiectomía [19-21] o que DES en dosis de 3 mg al día.[17] Está disponible una preparación de reserva de leuprolida, que es terapéuticamente equivalente a leuprolida diaria y se encuentra en dosis de reserva mensuales o de 3 meses. Se ha mostrado que la castración es superior a la monoterapia con bicalutamida.[22] Un pequeño estudio aleatorio comparó 1 mg DES oral, tres veces al día con 250 mg de flutamida tres veces al día en pacientes con cáncer de próstata metastásico y mostró una tasa de respuestas similares con ambos regímenes, pero una tasa superior de supervivencia con DES. Hubo más toxicidad cardiovascular o tromboembólica con un significado estadístico dudoso relacionado con el tratamiento DES.[23][Grado de comprobación: 1iA] Se ha probado una variedad de combinaciones de terapia hormonal.

Con base en el hecho de que las glándulas suprarenales continúan produciendo andrógeno después de una castración médica o quirúrgica, se realizaron estudios de casos en serie en que se añadió terapia antiandrógeno a la castración. Los resultados promisorios obtenidos de tales casos en serie, llevó al uso generalizado de esta estrategia, conocida como bloqueo máximo del andrógeno (MAB, por sus siglas en inglés) o bloqueo completo del andrógeno. Sin embargo, ensayos clínicos controlados, subsiguientes, aleatorios, arrojan ciertas dudas sobre la eficacia de añadir un antiandrógeno a la castración. En un ensayo controlado, numeroso y aleatorio en el que se comparó el tratamiento de orquiectomía bilateral con ya sea el antiandrógeno flutamida o placebo, no hubo diferencia en la OS.[24][Grado de comprobación: 1iA] A pesar de que se ha mostrado que el MAB podría mejorar el fin un tanto subjetivo de la tasa de respuesta, cuando se evalúa de manera prospectiva, la calidad de vida fue peor en el grupo del estudio bajo flutamida, que en el grupo bajo placebo, primordialmente debido a que hubo mayor cantidad de diarrea, y un desempeño emocional más precario en el grupo bajo tratamiento con flutamida.[25][Grado de comprobación: 1iC] Un metaanálisis de 27 ensayos aleatorios de 8.275 pacientes que comparó la cirugía convencional o la castración médica al "bloqueo máximo de andrógeno" (MAB, por sus siglas en inglés)—castración más uso prolongado de un antiandrógeno como la flutamida, acetato de ciproterona o nilutamida, no mostró una mejoría estadística significativa en la supervivencia relacionada con MAB.[26][Grado de comprobación: 1iA,1iiA]

Cuando se examinaron en un análisis subconjunto los ensayos de supresión de andrógeno versus supresión de andrógeno más ya sea nilutamida o flutamida, la tasa de supervivencia absoluta en 5 años fue mejor en el grupo de terapia combinada (2,9% mejor, 95% CI, 0,3–5,5). Por otro lado, cuando los ensayos de supresión de andrógeno versus supresión de andrógeno más acetato de ciproterona fueron examinados, la tendencia absoluta de supervivencia a 5 años fue mas precaria que la del grupo de terapia combinada (2,8% peor, 95% CI, -7,6 a +2,0).[26]

La Agencia para la Política del Cuidado e Investigación de la Salud, realiza una revisión sistemática de las pruebas disponibles sobre los ensayos clínicos aleatorios de terapias hormonales únicas y el bloqueo combinado de andrógeno llevados a cabo por su Centro de Evaluación Tecnológica, un Centro Práctico basado en el grado de comprobación científica de la Asociación Blue Cross and Blue Shield. Un metaanálisis de ensayos aleatorios en los que se compararon varias monoterapias hormonales en hombres con cáncer de la próstata en estadios III o IV (predominantemente estadio IV) llegó a las siguientes conclusiones:

1. La OS a los dos años con el uso de cualquier LHRH agonista es similar al tratamiento con orquiectomía o 3 mg diarios de DES (CRI = 1,26; 95% CI; 0,92–1,39),
2. Las tasas de supervivencia a dos años son similares o peores con el uso de antiandrógenos no esteroides comparados con la orquiectomía (CRI = 1,22; 95% CI; 0,99–1,50),
3. Retiros del tratamiento como consecuencia substituta de efectos secundarios adversos se presentaron con menos frecuencia con los agonistas LHRH (0%–4%) que con los antiandróngenos no esteroides (4%–10%).[27][Grado de comprobación: 1iiA]

El bloqueo combinado de andrógeno no mostró mayor utilidad que la terapia hormonal sola y con menos tolerancia del paciente. De igual forma las prueba se juzgaron como insuficiente para determinar si los hombres que han sido recientemente diagnosticados con enfermedad metastásica asintomática, deberían ser inmediatamente sometidos a terapia de supresión del andrógeno, o si deberían posponerse la misma hasta que se presenten señales clínicas, o síntomas de evolución.[2]

Cuando se usa como terapia primaria en pacientes con cáncer de próstata en estadio lll o lV, la supresión de andrógeno con terapia hormonal por lo general se administra de forma continua hasta que la enfermedad avanza. Sin embargo, algunos investigadores han propuesto la supresión intermitente de andrógeno como estrategia para obtener la máxima citoreducción tumoral, seguido de un período sin terapia para permitir la repoblación tumoral de células sensibles al tumor. En teoría, la estrategia podría proveer respuesta hormonal del tumor por un tiempo más prolongado. Sin embargo, una revisión sistemática de los cinco ensayos aleatorios que se ocuparon del asunto, no encontraron datos confiables sobre la eficacia relativa de la supresión androgénica intermitente versus continua en la SG, supervivencia específica relacionada con el cáncer de próstata, evolución de la enfermedad o la calidad de vida.[28][Grado de comprobación: 1iiA] De los cinco ensayos, todos fueron pequeños y tuvieron un seguimiento corto. Por tanto, la terapia intermitente permanece bajo observación, al pendiente de más análisis de los resultados de los ensayos clínicos como el ensayo CAN NCIC PR7 y el ensayo SWOG 9346.

Un gran porcentaje de hombres experimentan rubor después de una orquiectomía bilateral o después de un tratamiento con agonistas LHRH. Estos rubores pueden persistir por años.[29] Se ha informado de varios grados de éxito en el manejo de estos síntomas con DES, clonidina, ciproterona, acetato, o acetato de medroxiprogesterona.

Después de que se desarrolla la evolución tumoral en una forma de manipulación hormonal, es poco común observar una respuesta tumoral objetiva a cualquier otra forma.[30] Sin embargo, algunos estudios indican que el retiro de flutamida (con administración de aminoglutetimida o sin esta) puede estar relacionado con una declinación en los valores de PSA y que uno puede necesitar estar al pendiente de esta respuesta antes de iniciar una nueva terapia.[31-33] La administración de prednisona en dosis bajas puede aliviar los síntomas en alrededor de un tercio de los casos.[34] (Consultar la sección de este sumario sobre el Cáncer recidivante de la próstata, para mayor información.)

Opciones de tratamiento estándar:

1. Manipulaciones hormonales que se emplean eficazmente como terapia inicial para cáncer de la próstata:[35]

  • Orquiectomía sola o con un bloqueador andrógeno, como por ejemplo se ve en el ensayo SWOG-8894.
  • Agonistas de LHRH tales como leuprolida en preparaciones diarias o de depósito.[16,18,19,36] (Estos fármacos pueden estar relacionados con el surgimiento del tumor cuando se usan solos, por lo tanto, el uso concomitante de antiandrógenos debe ser considerado en presencia de dolor del hígado, obstrucción uretral, o compresión de la médula espinal.)[Grado de comprobación: 1iiA]
  • Leuprolida más flutamida.[37] Sin embargo, en un metaanálisis, no se ha mostrado de forma clara, que la adición de un antiandrógeno a la leuprolida mejore la supervivencia.[26]
  • Estrógenos (DES, clorotrianiseno, etinilestradiol, estrógenos conjugados U.S.P., y difosfato de DES). (El DES ya no está comercialmente disponible en los Estados Unidos.)


2. Radioterapia de haz externo (ERBT) para intentar curación (pacientes en estadio M0 altamente seleccionados).[38,39] Debe retrasarse la radioterapia definitiva de 4 a 6 semanas después de la TURP para reducir la incidencia de estrechez.[40]

Se debe tomar en consideración la terapia hormonal además de la EBRT.[2]


3. Radioterapia paliativa. Una sola fracción de 8 Gy ha mostrado tener beneficios similares en el alivio del dolor óseo y la calidad de vida, que la fracciones múltiples (3 Gy × 10) como queda manifiesto en ensayo RTOG-9714.[41,42][Grado de comprobación: 1iiC]


4. Cirugía paliativa (TURP).


5. Conducta expectante sin tratamiento adicional inmediato (en pacientes seleccionados).


6. Está en evaluación clínica la prostatectomía radical con orquiectomía inmediata.[43] Una revisión retrospectiva sin control de una serie grande de pacientes con enfermedad en cualquier T, N1–3, M0 tratados en la Clínica Mayo con prostatectomía radical concurrente y orquiectomía mostró prolongación de intervalos a la evolución local y distante. Sin embargo, no se ha mostrado un aumento significativo en la supervivencia.


Ensayos clínicos en curso

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés stage IV prostate cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el tipo de medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en inglés sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

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Fuente
Instituto Nacional de Cáncer de los Estados Unidos
http://www.cancer.gov

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